Hsin-Hsien Lin, I-Shing Yu, Ming-Shan Cheng, Tien-Jyun Chang, Hsin-Ying Lin, Yi-Cheng Chang, Chun-Jung Ko, Ping-Hung Chen, Shu-Wha Lin, Tai-Chung Huang, Shin-Yi Huang, Tzu-Yu Chen, Kai-Wen Kan, Hsiang-Po Huang
& Ming-Shyue Lee
Nature Communications (2024) 15, 10537.
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54927-2
當人體進食後，食物會促進腸道細胞分泌腸泌素，進而刺激胰島β細胞分泌胰島素，降低血糖並抑制食慾。這項調控機制主要透過活化胰島β細胞中的腸泌素受體來完成。目前腸泌素受體(GLP1R)促效劑(俗稱瘦瘦針)，已被廣泛用於促進胰島素分泌、抑制升糖素及減少食慾，能有效降低血糖，改善心血管健康並達到減重的效果。
臺灣大學醫學院生物化學暨分子生物學研究所李明學老師，與基因體暨蛋白體研究所黃祥博老師共同合作，指導博士班學生林欣賢及其他研究人員，透過基因表現追蹤技術，老鼠胚胎發育研究，顯微鏡觀察，動物體內同位素胺基酸標記蛋白體分析(in vivo alternative SILAC-based proteomic analysis)，以及一系列生化實驗，揭示了絲胺酸蛋白酶抑制蛋白Spint1在胚胎發育過程中，首先於胰島細胞中表現的特性。當Spint1在老鼠胰臟中被專一性剃除後，顯著影響胰島的發育，導致胰島大小和其整體質量的減少，進一步降低胰島素的製造和分泌，並損害動物個體對葡萄糖的耐受性，大幅提升糖尿病的致病風險。
在β細胞內，SPINT1能與絲氨酸蛋白酶HEPSIN結合並抑制其活性，避免HEPSIN透過其蛋白水解作用切割腸泌素受體(GLP1R)，導致腸泌素受體活性下降。在胰臟特異性剔除Spint1的老鼠中，使用腸泌素受體促效劑（如Exendin-4）所誘導的胰島素分泌與製造皆顯著的減少。此外，我們發現在糖尿病前期患者的胰島中，SPINT1的表達量相較於正常人明顯增加。這些結果顯示，SPINT1是人體在高血糖狀態下，提升胰島素分泌的重要關鍵調控蛋白之一。
研究進一步揭示，在β細胞中，絲胺酸蛋白酶抑制蛋白SPINT1能保護腸泌素受體(GLP1R)的表達量，維持其促進胰島素製造分泌的重要生理功能，進而穩定血糖濃度並確保正常的代謝作用。本研究也發現，異常的周邊蛋白水解作用減少腸泌素受體和胰島素的表達量，進而增加糖尿病及其相關代謝疾病的風險，同時可能是未來造成瘦瘦針療效不彰的原因之一。
